文/北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 趙青
摘要：文章結(jié)合專利申請實務(wù)中的典型案例, 參考審查指南相關(guān)內(nèi)容以及目前的專利審查實踐，分析討論了藥物用途發(fā)明中涉及作用機理的用途的可專利性。通過詳細(xì)分析討論，總結(jié)出當(dāng)前情況下會出現(xiàn)的審查情形和可供參考的應(yīng)對方式，并提出今后的審查改進(jìn)方向。目前階段將作用機理結(jié)合具體用途比較容易獲得授權(quán)保護(hù)，但從長遠(yuǎn)來看，為了保護(hù)申請人的權(quán)利和促進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新，可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)從而對一部分特定的“作用機理”本身進(jìn)行保護(hù)。
關(guān)鍵詞：用途發(fā)明；作用機理；專利性
一、問題的提出
隨著科學(xué)研究理論的不斷進(jìn)步和研究手段的持續(xù)創(chuàng)新，以往作用機理不明或者記載籠統(tǒng)的藥物正不斷被研究人員重新審視并闡明了其產(chǎn)生活性的作用機理，尤其近些年，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，藥物在分子水平上的作用機理的謎團正不斷被解開。另外，作用機理的闡明不僅豐富了人們的知識庫，而且還提示了藥物的研究方向。然而，在現(xiàn)有的發(fā)明專利中，用途發(fā)明往往要求記載到具體的醫(yī)藥用途，有關(guān)分子水平作用機理的用途往往被排除在外，例如，“沙丁胺醇在制造β2 受體激動劑中的應(yīng)用”這類用途發(fā)明往往不被認(rèn)可。目前這樣的處理方式打擊了研究者的研究積極性，限制了藥物用途范圍的拓展。因此，筆者認(rèn)為，隨著技術(shù)進(jìn)步，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放寬對用途發(fā)明的限制，使得這類涉及作用機理的用途能夠以專利權(quán)的特定客體的形式獲得專利保護(hù)。
二、《專利審查指南（2023）》的有關(guān)要求
?。ㄒ唬┦欠駱?gòu)成授予專利權(quán)的客體
首先，《專利審查指南（2023）》（以下簡稱《指南》）的第二部分第一章的第4.1 節(jié)記載了“科學(xué)發(fā)現(xiàn)，是指對自然界中客觀存在的物質(zhì)、現(xiàn)象、變化過程及其特性和規(guī)律的揭示?？茖W(xué)理論是對自然界認(rèn)識的總結(jié)，是更為廣義的發(fā)現(xiàn)。它們都屬于人們認(rèn)識的延伸。這些被認(rèn)識的物質(zhì)、現(xiàn)象、過程、特性和規(guī)律不同于改造客觀世界的技術(shù)方案，不是專利法意義上的發(fā)明創(chuàng)造，因此不能被授予專利權(quán)?！瓚?yīng)當(dāng)注意，發(fā)明和發(fā)現(xiàn)雖有本質(zhì)不同，但兩者關(guān)系密切。通常，很多發(fā)明是建立在發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)之上的，進(jìn)而發(fā)明又促進(jìn)了發(fā)現(xiàn)。發(fā)明與發(fā)現(xiàn)的這種密切關(guān)系在化學(xué)物質(zhì)的‘用途發(fā)明’上表現(xiàn)最為突出，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某種化學(xué)物質(zhì)的特殊性質(zhì)之后，利用這種性質(zhì)的‘用途發(fā)明’則應(yīng)運而生”。
從上述表述來看，目前審查員更多將藥物作用機理作為科學(xué)發(fā)現(xiàn)來看待，而不是作為基于作用機理的直接應(yīng)用來看待。例如，“β2 受體激動效果”毫無疑問是屬于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，但是“β2 受體激動劑”能否作為用途發(fā)明中的“用途”呢？目前來看，答案是否定的，即便做了充分的效果實驗，在審查中也基本會要求限定具體的醫(yī)藥用途，比如支氣管哮喘等。
（二）說明書中能夠?qū)崿F(xiàn)的要求
《指南》的第二部分第二章的第2.1.3 節(jié)記載了“對于已知化合物的新用途發(fā)明，通常情況下，需要在說明書中給出實驗證據(jù)來證實其所述的用途以及效果，否則將無法達(dá)到能夠?qū)崿F(xiàn)的要求”。 通常，在涉及藥物作用機理的實施例部分，申請人會在實施例部分詳細(xì)記載證明目標(biāo)、實驗方法，在由實驗數(shù)據(jù)能夠充分證明有關(guān)作用機理的情況下，認(rèn)為符合了上述要求。
（三）化學(xué)發(fā)明的特殊要求
《指南》的第二部分第十章的第3.3節(jié)記載了“對于化學(xué)產(chǎn)品用途發(fā)明，在說明書中應(yīng)當(dāng)記載所使用的化學(xué)產(chǎn)品、使用方法及所取得的效果，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┰撚猛景l(fā)明。如果所使用的產(chǎn)品是新的化學(xué)產(chǎn)品，則說明書對于該產(chǎn)品的記載應(yīng)當(dāng)滿足本章第3.1 節(jié)的相關(guān)要求。如果本領(lǐng)域的技術(shù)人員無法根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)預(yù)測該用途，則應(yīng)當(dāng)記載對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，足以證明該物質(zhì)可以用于所述用途并能解決所要解決的技術(shù)問題或者達(dá)到所述效果的實驗數(shù)據(jù)”。
筆者認(rèn)為這里的“用途”應(yīng)作廣義解釋，即以實驗證明了效果的作用機理應(yīng)當(dāng)也被認(rèn)為屬于某種“用途”，與上述第（二）部分類似，申請人在說明書中充分證明并提供了數(shù)據(jù)的情況下，認(rèn)為應(yīng)該滿足該要求。
三、與功能性限定的區(qū)別
如果將上述例子修改為“β2 受體激動劑在制造支氣管哮喘治療用組合物中的應(yīng)用”，顯然“β2受體激動劑”相當(dāng)于功能性限定，通常這類特征在支持方面存在問題。但本文的例子是“沙丁胺醇在制造β2 受體激動劑中的應(yīng)用”，化合物明確唯一，用途確定，所以保護(hù)范圍是可以確定的。因此，本文的例子與功能性限定是有本質(zhì)區(qū)別的。
四、專利保護(hù)與侵權(quán)方面的考慮
有一種擔(dān)憂是，如果本文這樣的用途發(fā)明得到了保護(hù)，會不會授權(quán)的范圍過寬，將所有與該作用機制的具體醫(yī)藥用途都納入進(jìn)來，從而阻礙了研究。筆者認(rèn)為這樣的擔(dān)憂雖然有一定道理，但可以通過其他手段予以限制，比如在侵權(quán)判定中可以從判斷特征的一致性和相當(dāng)性的方面來規(guī)制發(fā)明的實際范圍。
以上述案例為例，倘若有生產(chǎn)者將沙丁胺醇用來制造抗心衰藥，也記載了其可能的作用機理是β2受體激動劑，但是并不能因此就將抗心衰用途與β2受體激動劑用途等同。權(quán)利人主張侵權(quán)，需要舉證抗心衰藥的作用機制就是β2受體激動直接帶來的，否則無法認(rèn)定用途特征相同或等同，反之，如果生產(chǎn)者能夠舉證除了β2受體激動效果可能有影響外，還存在其他作用機制的可能性，則足以推翻權(quán)利人的侵權(quán)主張。由此來看，即使在申請階段授予上述用途發(fā)明以專利權(quán)，也不必過度擔(dān)心其保護(hù)范圍過大而影響了公眾利益，相反，在申請階段對該用途發(fā)明盡快給予保護(hù)，一方面保護(hù)了申請人的階段性研究成果，一方面也督促了申請人的進(jìn)一步研究以使得上述作用機理的用途更加具體化。
另外，退一步講，即便有“阻礙”，也可以通過交叉許可的手段來解除對后續(xù)發(fā)明的可能的“阻礙”。比如，目前的“老藥新用”這類案件中，后續(xù)專利若要實施，需要先前專利權(quán)人的許可，反之若基礎(chǔ)專利權(quán)人想要實施后續(xù)專利，同樣需要取得許可。在藥品新用途市場潛力較大的情況下，進(jìn)行交叉許可是達(dá)到互利共贏的雙贏選擇。
五、案例展示
（一）案例1
權(quán)利要求：一種肝臟水解物的用途，其用于制造腦內(nèi)酪氨酸羥化酶活化劑。
申請人在復(fù)審中主張：對比文件1中沒有記載“AMPK（AMP 活化蛋白激酶）與TH（酪氨酸羥化酶）相互作用的關(guān)系”。另外，現(xiàn)有技術(shù)中即使有涉及“AMPK 與TH 相互作用的關(guān)系”的記載，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明之前也難以預(yù)見肝臟水解物必定是沿著LH-AMPK的活化—腦內(nèi)TH的活化這樣的一系列路徑而實際發(fā)揮腦內(nèi)TH活化的作用。因此，權(quán)利要求相對于對比文件1具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步，因而具有創(chuàng)造性。
審查員并未認(rèn)可，指出：“腦內(nèi)酪氨酸羥化酶活化”屬于機理限定，其僅是肝臟水解物用于抗疲勞的一個機理，對于制藥用途權(quán)利要求來說，其保護(hù)范圍仍然是針對本申請中所予以驗證的病癥，即權(quán)利要求的用途實際涉及的病癥仍然是“抑郁、情緒低落、精神疲勞、抑郁樣行動力降低等癥狀”。本領(lǐng)域技術(shù)人員在對比文件1的基礎(chǔ)上，有動機對采用肝臟水解物治療相關(guān)抗繼發(fā)性疲勞效果進(jìn)行合理預(yù)期，并通過常規(guī)實驗予以驗證。
可見，目前審查員并不會將機理用途看成是用途，而是會推定現(xiàn)有記載的最終用途為用途。在這樣不考慮作用機理的情況下，現(xiàn)有文獻(xiàn)的猜測、理論分析都有可能影響本案的專利性，這對申請人極為不利。
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權(quán)利要求：一種肝臟水解物的用途，用于制造AMP 活化蛋白激酶活化劑。
審查員在一審中指出AMP 活化蛋白激酶活化劑的清楚問題（亦可以指出支持問題），即，該權(quán)利要求是以機理表征的用途權(quán)利要求，這種表述概括了一個寬范圍，涵蓋了與該機理有關(guān)的所有適應(yīng)證，而本申請實施例僅記載了具有AMPK活化作用的肝臟水解物對抗疲勞這一適應(yīng)證的藥理實驗進(jìn)行了驗證。本領(lǐng)域知曉，由于醫(yī)藥領(lǐng)域的特殊性，機理和疾病之間往往存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系，并非一一對應(yīng)的關(guān)系，一種機理可能與多種疾病相關(guān)聯(lián)，由此可見，該權(quán)利要求限定的AMP活化蛋白激酶活化劑沒有公知的對應(yīng)的疾病范圍。因此，權(quán)利要求1 保護(hù)范圍的界限不清楚。
申請人在一審答復(fù)中未作修改并進(jìn)行了陳述，但審查員堅持原審查意見。隨后，申請人在二審答復(fù)中修改為“一種肝臟水解物的用途，用于制造使AMP活化蛋白激酶活化的血中乳酸降低劑”。但是，審查員在三審中指出作用機理不具有限定作用，不認(rèn)可權(quán)利要求的創(chuàng)造性。申請人在答復(fù)中主張“機理雖然不影響用途類權(quán)利要求的保護(hù)范圍，但由于對比文件1 沒有記載也沒有啟示這種機理，所以由對比文件1 借由該機理而想到血中乳酸降低效果或乳酸中毒預(yù)防效果并不容易”，但是審查員在駁回決定中依然堅持前次意見。
在復(fù)審中，申請人未作修改，再次主張了對比文件中并未記載本發(fā)明這樣的血中乳酸降低效果，得到了復(fù)審委的認(rèn)可，獲得了授權(quán)。
由此例也可以印證上述結(jié)論，即目前機理用途很難得到認(rèn)可，需要進(jìn)一步的用途明確化。只是筆者認(rèn)為“血中乳酸降低劑”也并不能絕對說是具體的醫(yī)藥用途，只能說相比于分子水平的機理而言更加靠近實際用途一點罷了。因此，這也給了我們一些啟示，即，在目前情況下，純分子作用機理很難被認(rèn)可，適當(dāng)將作用機理具體化（但不是具體疾病用途）或許能以最小的修改獲得授權(quán)保護(hù)。
（三）案例3
權(quán)利要求1：葛根素在制備治療P2X3受體介導(dǎo)的燒傷操作痛的藥物中的應(yīng)用。
審查意見中指出：現(xiàn)有技術(shù)對比文件1公開了葛根素可用于治療創(chuàng)傷所致的疼痛，主要通過抑制COX-2 起作用。燒傷疼痛屬于創(chuàng)傷疼痛中的一種，與創(chuàng)傷疼痛機理相同，用藥也基本相同。因此，在對比文件1公開了葛根素能夠治療創(chuàng)傷所致的疼痛的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到其可以用于治療創(chuàng)傷疼痛中的燒傷疼痛。該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。
申請人進(jìn)一步請求復(fù)審。合議組認(rèn)為：對比文件1沒有公開葛根素可用于治療燒傷痛或燒傷操作痛。現(xiàn)有證據(jù)不足以證明燒傷操作痛與創(chuàng)傷痛均存在P2X3受體的介導(dǎo)作用相關(guān)的相同作用機制，而不同機制的疼痛通常治療方法也不同，在此情況下，根據(jù)對比文件1公開的葛根素通過抗炎而止痛（指創(chuàng)傷痛）的作用機制，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)見葛根素同樣可以用于治療P2X3 受體介導(dǎo)的燒傷痛或燒傷操作痛。因此撤銷駁回決定。
對上述案例進(jìn)行分析可知，該案中藥物的作用機理為A，治療的疾病為b；對比文件1 藥物的作用機理為C，治療的疾病為B。二者的藥物相同，作用機理不同，治療的疾病是上下位概念。在此情況下，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題實際上是，提供藥物在由A介導(dǎo)的疾病b 中的應(yīng)用。而通過現(xiàn)有技術(shù)公開的藥物治療由C機理介導(dǎo)的疾病B中的應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不能知曉其對由A引起的疾病的作用如何，發(fā)明具有創(chuàng)造性【1】。另外，從該案例反映出，在目前的審查實務(wù)中，更多的是將作用機理作為一種論述創(chuàng)造性的工具，其價值體現(xiàn)在判斷相關(guān)具體用途（疾病）能否被容易地想到，或者說從某種意義上認(rèn)為其本身不具有技術(shù)特征的獨立性，這無疑邊緣化了作用機理的貢獻(xiàn)。不過，這也是目前審查實務(wù)下最好的結(jié)局了，往往多數(shù)情況下，即便進(jìn)行這樣的作用機理的限定，也很難得到審查員的認(rèn)可，理由往往是作用機理并不影響本領(lǐng)域技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)的推測。
（四）小結(jié)
目前來看，案例1和案例2這種作用機理特征比較明顯的案件基本上不被認(rèn)可，案例3 這樣的作用機理+下位化具體用途的組合方式被認(rèn)可的可能性較大。所以，在醫(yī)藥領(lǐng)域中，作用機理往往涉及基礎(chǔ)研究，投入大、周期長、不確定性高，反而在專利審查中被邊緣化，無法體現(xiàn)其真正的價值，筆者認(rèn)為在今后的專利審查實踐中可以在要求充分驗證的基礎(chǔ)上嘗試案例1和案例2這樣的案件上的突破。
其次，從上述案例可以看出，對于涉及作用機理的用途專利的撰寫也提出了要求。在說明書的效果驗證部分，僅采用藥物對某種機理進(jìn)行探索的實驗數(shù)據(jù)是無法確認(rèn)其能治療何種疾病的，最好進(jìn)一步提供體現(xiàn)該作用機理的治療某種疾病的實驗效果的數(shù)據(jù)。而且，為了提高發(fā)明的創(chuàng)造性，說明書中最好分別記載疾病的上下位概念，包括未被公開的某種適應(yīng)證。
六、總結(jié)
目前來看，純作用機理用途很難得到認(rèn)可，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放寬對用途發(fā)明的限制以加強對申請人的保護(hù)，因為對作用機理的研究往往需要更多的時間和物質(zhì)的投入。另一方面，在審查標(biāo)準(zhǔn)并未改變的情況下，目前最優(yōu)的處理方法是作用機理+下位化具體用途的組合方式。但今后隨著客觀環(huán)境的變化，是不是可以嘗試將作用機理適當(dāng)具體化、下位化（但又不至于限定到具體疾病用途），從而在保護(hù)申請人利益與公眾利益之間取得較好的平衡以期取得授權(quán)，讓我們拭目以待。
參考文獻(xiàn)：
【1】王卓. 結(jié)合案例說說, 藥物機理限定的用途專利新創(chuàng)性如何判定［EB/OL］.(2022-12-01) [2023-10-31].http://www.jjsip.com/index.php/news/details/id/989.html.